— 如何吃出免疫健康？2项研究给出重要启示 —

03月23日的《热心肠日报》，我们解读了9篇文献，关注：禁食，高盐饮食，多发性硬化，上皮内淋巴细胞，乳糜泻，隐孢子虫，炎性小体，肿瘤免疫治疗，花旗松素。

Nature子刊：禁食如何抗炎？NatureMetabolism——[N/A]

①28名健康人进行禁食干预：夜间禁食后摄入500卡热量，24小时禁食后摄入500卡热量；②禁食可减少活化单核细胞、CD4+T细胞及CD8+T细胞，抑制Th1、Th2及Th17应答，增加活化树突细胞，对Treg无显著影响；③禁食通过FOXO4-FKBP5轴调节CD4+T细胞的功能；④在健康人的原代CD4+T细胞中，过表达FOXO4或FKBP5可显著降低IFN-γ及IL-17的水平，而敲低FOXO4或FKBP5可显著升高IFN-γ及IL-17；⑤FOXO4及FKBP5过表达可下调MTORC1信号，并抑制STAT1活化。

【主编评语】

间歇性禁食可抑制哮喘及类风湿关节炎中的炎症，提示禁食可作为一种免疫调节性干预手段，但背后的机制尚未明确。NatureMetabolism上发表的一项最新研究，对28名健康志愿者进行禁食干预后，对外周血单核细胞（PBMC）进行RNA测序及流式分析，发现长时间禁食可更显著地影响免疫细胞（尤其是CD4+T细胞）的功能。机制上，禁食可通过上调FOXO4及FKBP5（FK506结合蛋白5，FOXO4的典型靶点）的表达，并下调MTORC1信号及STAT1活化，从而抑制Th1及Th17免疫应答。（@szx）

【原文信息】

Fasting-inducedFOXO4bluntshumanCD4+Thelpercellresponsiveness

高盐饮食或能抑制自身免疫性神经炎症PNAS——[9.412]

①正常饮食的转基因视神经脊髓炎小鼠模型（OSE）在4个月后，40%发生自发免疫性脑脊髓炎（EAE），高盐饮食（HSD）可显著降低发病率至9%；②高盐饮食显著下调肾上腺皮质中介导皮质酮转化为醛固酮的Cyp11b2(醛固酮合酶)的表达，使得血清中皮质酮水平升高；③皮质酮促进大脑内皮细胞紧密连接分子的表达，增强血脑屏障的紧密性，同时降低T细胞进入中枢神经系统趋化因子Cxcl12的表达，抑制Th17细胞进入大脑中枢神经系统，从而抑制EAE发生。

【主编评语】

高盐饮食被认为与心脑血管等疾病密切相关。此前有报道认为高盐饮食可以通过肠道菌群诱导Th17分化，从而恶化自身免疫性脱髓鞘疾病，但就该科学问题一直以来都存有争议。近期一篇发表在PNAS的一篇研究论文的结果刚好与之相反，他们的研究结果显示高盐饮食可以通过影响血液系统中的皮质酮激素水平，从而调节脑血屏障的通透性，抑制Th17进入大脑，抑制自身免疫性脱髓鞘疾病的发生。（@Zhonghua）

【原文信息】

High-saltdietsuppressesautoimmunedemyelinationbyregulatingtheblood–brainbarrierpermeability

Nature子刊：肠上皮中迁移CD4+T细胞的分子印记及命运决定NatureImmunology——[20.479]

①肠系膜淋巴（mLN）T细胞为了维持免疫耐受与抵抗之间的平衡会迁移至上皮（IE）及固有层；②结合小鼠单细胞转录组及染色质分析等方法，发现转录组上传统CD4+T和Treg细胞占据不同的肠道层；③IE适应性细胞会获取逐步获取IE机制程序，并伴随着CD4程序的丧失，而Treg程序在IE程序完全进入之前就已关闭；④CD4系定义的转录因子ThPOK的缺失，导致mLN的Treg对IE细胞图谱的预成熟获取；⑤组织特异性的转录组及染色质组改变对于组织印记是有必要的；

【主编评语】

肠道免疫对食物和微生物的耐受是由Treg细胞所介导，Treg细胞在肠系膜淋巴结处被微生物或食物来源的抗原诱导之后转移至肠上皮及固有层，TGF-β和视黄酸被认为在传统CD4+T及Treg细胞的分化及迁移过程中起到重要作用，然而，伴随这种组织特异性印记的转录和染色质变化尚未阐明。NatureImmunology上发表的一项研究，通过组织转录组单细胞及染色质组分析，揭示肠上皮对于迁移T细胞命运决定的分子机制，同时证实了谱系定义的转录因子，如ThPOK，在该过程中的重要作用。（@Vera）

【原文信息】

Stepwisechromatinandtranscriptionalacquisitionofanintraepitheliallymphocyteprogram

治疗乳糜泻的潜在新药——TAK-101Gastroenterology——[17.373]

①23名乳糜泻患者静脉注射单剂量或多剂量的TAK-101；②患者对TAK-101的耐受性良好，最常见的中轻度不良事件为脸红、头痛、背痛及疲劳；③33名乳糜泻患者随机分为2组，15名静脉注射TAK-101，18名静脉注射安慰剂，共进行2次干预（间隔1周），干预结束7天后接受为期14天的口服谷蛋白测试；④相比于安慰剂，TAK-101可使循环中的醇溶蛋白特异性IFN-γ产生细胞减少88%，抑制绒毛高度/隐窝宽度比值的降低，并减少循环中的多个T细胞亚群。

【主编评语】

TAK-101是一种包裹了醇溶蛋白（gliadin）的带负电荷的纳米颗粒。来自Gastroenterology上发表的一项随机双盲安慰剂对照试验结果：在1期临床试验中，TAK-101在乳糜泻患者中表现出了良好的耐受性；在2a期临床试验中，TAK-101可有效抑制谷蛋白诱导的乳糜泻患者的免疫活化。（@szx）

【原文信息】

TAK-101NanoparticlesInduceGluten-SpecificToleranceinCeliacDisease:ARandomized,Double-Blind,Placebo-ControlledStudy

乳糜泻患者禁麸质后为何仍有肠绒毛萎缩？AmericanJournalofGastroenterology——[10.171]

①纳入76名进行无谷蛋白饮食干预的乳糜泻患者，每半年进行一次随访并收集粪便样本，持续2年；②在40名患者（53%）中观察到持续绒毛萎缩，这其中72.5%的患者无症状，75%的患者血清中的组织谷氨酰胺转移酶2抗体（anti-tTG2）呈阴性；③在69%的患者中，至少1份粪便样本中的谷蛋白免疫原性肽（f-GIP）水平＞0.08μg/g；④持续绒毛萎缩患者与绒毛萎缩恢复患者的中位f-GIP水平无显著差异；⑤高龄与持续绒毛萎缩呈正相关。

【主编评语】

部分摄入无谷蛋白饮食的乳糜泻成年患者可表现出持续绒毛萎缩。AmericanJournalofGastroenterology上发表的一项多中心前瞻性研究结果，对76名进行无谷蛋白饮食干预的新确诊乳糜泻患者进行2年随访，发现超过一半的患者表现出持续绒毛萎缩，无意间的低水平谷蛋白暴露是可能的原因之一。另外，高龄可能是持续绒毛萎缩的风险因素。（@szx）

【原文信息】

PersistentVillousAtrophyinDeNovoAdultPatientsWithCeliacDiseaseandStrictControlofGluten-FreeDietAdherence-AMulticenterProspectiveStudy(CADERStudy)

靶向肠道菌群，缓解癌症免疫疗法引起的结肠炎（观点）TrendsinCancer——[11.093]

①ICI被广泛应用于癌症治疗，但可产生皮疹、胃肠道（腹泻、肝炎和结肠炎）和甲状腺功能减退等免疫相关副作用；②肠道菌群及其代谢物可影响ICI的疗效和毒副作用，但背后的机制尚未明确；③肠道菌群产生的丁酸盐具有抗炎作用，或可用于预防ICI治疗诱导的结肠炎；④粪菌移植、高膳食纤维饮食、益生元（抗性淀粉）和益生菌或可通过增加产丁酸菌的丰度而缓解结肠炎症状，⑤多项临床试验正在测试上述靶向调控菌群的方式与ICI联用的疗效与安全性。

【主编评语】

TrendsinCancer上发表的一篇观点文章，讨论了肠道菌群对免疫检查点抑制剂（ICI）的疗效及毒性的影响，以及通过靶向调控肠道菌群（尤其是增加产丁酸菌）治疗ICI诱导的结肠炎的潜在可能。（@szx）

【原文信息】

TargetingtheGutMicrobiometoMitigateImmunotherapy-InducedColitisinCancer

华中农业大学：花旗松素缓解DSS诱导的小鼠结肠炎FrontiersinImmunology——[5.085]

①灌胃给药花旗松素可显著缓解DSS诱导的小鼠结肠炎症状及组织学变化；②补充花旗松素可显著降低TNF-α、IL-6、IL-1β等炎症因子的分泌，增加IL-10、超氧化物歧化酶、分泌型IgA及免疫球蛋白（IgA、IgG、IgM）的分泌；③另外，花旗松素可显著抑制NF-κB信号，并增加紧密连接蛋白（claudin-1及occludin）的表达，而对MAPK信号通路无影响；④花旗松素可增加结肠菌群的物种丰富度，并恢复DSS导致的菌群组成及功能（氨基酸代谢等）变化。

【主编评语】

花旗松素（taxifolin）是一种天然多酚，具有抗氧化作用等多种生物活性。来自华中农业大学的许庆彪团队在FrontiersinImmunology上发表的一项最新研究，发现在DSS诱导的小鼠结肠炎模型中，花旗松素可降低炎症因子的水平，增加抑炎因子、超氧化物歧化酶及免疫球蛋白的分泌，抑制NF-κB信号，并增加紧密连接蛋白表达，同时恢复肠道菌群的组成与功能，从而缓解结肠炎症状及组织学变化。（@szx）

【原文信息】

DietaryTaxifolinProtectsAgainstDextranSulfateSodium-InducedColitisviaNF-κBSignaling,EnhancingIntestinalBarrierandModulatingGutMicrobiota

肠道菌群或影响隐孢子虫感染后的症状ClinicalInfectiousDiseases——[8.313]

①纳入72名粪便隐孢子虫阳性的婴儿，对隐孢子虫感染前后的粪便菌群组成进行分析；②在隐孢子虫检测时和感染前，粪便菌群组成与感染婴儿的腹泻症状相关；③与亚临床（非腹泻）婴儿相比，腹泻婴儿粪便菌群中的巨球型菌属的丰度显著降低；④基于随机森林分类算法，鉴定出隐孢子虫暴露前和暴露后的肠道菌群中的巨球型菌属丰度可作为隐孢子虫亚临床感染的预测因子。

【主编评语】

ClinicalInfectiousDiseases上发表的一项前瞻性队列研究结果，对72名感染了隐孢子虫的婴儿的肠道菌群组成进行分析后发现，隐孢子虫感染前及隐孢子虫检测时的肠道菌群组成（尤其是巨球型菌属的丰度）与腹泻症状相关。该研究结果提示，肠道菌群可能影响隐孢子虫感染后的症状。（@szx）

【原文信息】

Megasphaerainthestoolmicrobiotaisnegativelyassociatedwithdiarrhealcryptosporidiosis

NAIP/NLRC4炎性小体如何对抗肠道致病菌感染MucosalImmunology——[6.726]

①S.Tm感染小鼠后的72小时内，NAIP/NLRC4炎性小体维持肠道上皮完整性；②S.Tm感染后的9小时内，NAIP/NLRC4炎性小体驱动肠上皮细胞的异质性细胞死亡（包括caspase-1介导的焦亡及caspase-8/-3介导的凋亡）以降低S.Tm的组织负荷，以促进肠上皮细胞排出；③肠上皮细胞的排出可通过非NAIP/NLRC4依赖性的方式发生，并与TNF信号相关；④NAIP/NLRC4缺失可导致小鼠的TNF水平增加、肠道上皮屏障破坏及组织再生受损。

【主编评语】

NAIP/NLRC4炎性小体可感知革兰氏阴性菌包括，以促进感染后的肠上皮细胞排出。MucosalImmunology上发表的一项最新研究，在鼠伤寒沙门氏菌（S.Tm）感染的小鼠模型中发现，上皮NAIP/NLRC4炎性小体可通过驱动肠上皮细胞的焦亡或凋亡，并促进肠上皮细胞的排出（expulsion），从而降低小鼠体内的S.Tm负荷，并缓解TNF导致的肠道上皮屏障破坏。（@szx）

【原文信息】

Epithelium-autonomousNAIP/NLRC4preventsTNF-driveninflammatorydestructionofthegutepithelialbarrierinSalmonella-infectedmice

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